Dati positivi confermano l’efficacia e la sicurezza di risdiplam nei bambini trattati per la prima volta in fase pre-sintomatica prima delle sei settimane di vita. La maggior parte di questi ha raggiunto le tappe fondamentali dello sviluppo motorio in modo simile ai bambini non affetti da SMA.
Tutti i bambini erano in grado di deglutire e alimentarsi per via orale, e nessuno ha necessitato di ventilazione permanente
Risdiplam è l’unica terapia non invasiva per la SMA ed è approvato in più di 100 Paesi, con oltre 16.000 persone affette da SMA trattate in tutto il mondo.
Monza, 14 ottobre 2024 - Roche ha presentato dati a due anni positivi provenienti dallo studio RAINBOWFISH attualmente in corso, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di risdiplam in bambini con SMA trattati in fase pre-sintomatica prima delle sei settimane di vita (n = 23). I dati sono stati presentati al 29° Congresso della World Muscle Society (WMS) tenutosi tra l’8 e il 12 ottobre 2024. Dallo studio è emerso che la maggior parte dei bambini ha raggiunto le tappe fondamentali dello sviluppo motorio, era in grado di deglutire e alimentarsi per via orale, e ha dimostrato capacità cognitive tipiche dei bambini non affetti da SMA. Inoltre, nessuno ha necessitato di ventilazione permanente.
“Nei bambini con SMA, la degenerazione dei motoneuroni comincia prima dell’esordio dei sintomi. Intervenire tempestivamente è quindi fondamentale se si intende preservare la funzione muscolare”, ha dichiarato Laurent Servais, M.D., Ph.D., Professore di patologie neuromuscolari pediatriche presso il MDUK Oxford Neuromuscular Centre. “È incoraggiante constatare che, grazie all’intervento precoce con risdiplam, questi bambini hanno acquisito capacità importanti come stare seduti, stare in piedi e camminare, che normalmente non sarebbe possibile conseguire senza trattamento”.
Tutti i bambini trattati con risdiplam che presentavano tre o più copie di SMN2 (n = 18) hanno acquisito la capacità di stare in piedi e camminare (100%) in base alla terza edizione delle Bayley Scales of Infant and Toddler Development (BSID-III) e al modulo 2 dell’Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE-2). Nella maggior parte dei casi, questi traguardi sono stati raggiunti entro le finestre dello sviluppo tipico infantile dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS). Tra i bambini con due copie di SMN2 (n = 5), tutti erano in grado di stare seduti (100%) e la maggior parte era in grado di stare in piedi e camminare (60%) autonomamente dopo due anni di trattamento.
Dopo due anni di trattamento, tutti i bambini erano in grado di deglutire e alimentarsi per via orale, e nessuno ha necessitato di ventilazione permanente. Gli studi sulla storia naturale indicano che, senza un trattamento modificante la malattia, i bambini con SMA di tipo 1 non sarebbero in grado di raggiungere questi traguardi e solitamente la loro aspettativa di vita non supererebbe i due anni.
Dopo due anni di trattamento con risdiplam, i bambini partecipanti allo studio hanno mostrato capacità cognitive tipiche dei bambini non affetti da SMA in base alla scala cognitiva delle BSID-III. Questo studio è stato la prima sperimentazione clinica sulla SMA a valutare le capacità cognitive come endpoint esplorativo usando una scala standardizzata.
“Questi risultati a due anni confermano che l’intervento precoce con risdiplam potrebbe migliorare significativamente la vita dei bambini affetti da SMA”, ha dichiarato Levi Garraway, M.D., Ph. D., Chief Medical Officer e Head of Global Product Development di Roche. “Con il supporto dei programmi di screening neonatale, risdiplam è l’unico trattamento non invasivo per la SMA che può essere somministrato durante le prime ore di vita dei bambini”.
Per valutare gli esiti dell’inizio precoce del trattamento prima dell’esordio dei sintomi, i bambini partecipanti allo studio hanno cominciato il trattamento con risdiplam prima delle sei settimane di vita (l’età mediana alla prima dose era 25 giorni). Lo studio ha analizzato gli esiti rispetto al numero di copie del gene SMN2 presentate da ogni bambino. In genere, minore è il numero di copie del gene SMN2, maggiore è la gravità della SMA.
Non sono stati osservati decessi o eventi avversi (AE) che hanno comportato il ritiro o l’interruzione del trattamento. Gli AE più comuni sono stati fastidi legati alla dentizione, gastroenterite, diarrea, eczema e piressia. Gli AE osservati nell’analisi a due anni sono generalmente in linea con quelli riscontrati in altre sperimentazioni su risdiplam nella SMA. Gli AE rispecchiavano più l’età che la condizione di SMA sottostante. Per la maggior parte, gli AE sono stati considerati non correlati al trattamento e si sono risolti con il passare del tempo.
Roche guida lo sviluppo clinico di risdiplam nell’ambito di una collaborazione con la SMA Foundation e con PTC Therapeutics.
Risdiplam
Risdiplam interviene sullo splicing del gene SMN2 (survival motor neuron 2, fattore di sopravvivenza del motoneurone 2) per trattare la SMA causata da mutazioni del cromosoma 5q che determinano una carenza della proteina SMN (survival motor neuron, fattore di sopravvivenza del motoneurone). Risdiplam viene somministrato quotidianamente a domicilio in forma liquida tramite sondino nasogastrico o per via orale.
Risdiplam è impiegato per il trattamento della SMA grazie alla sua capacità di incrementare e sostenere la produzione della proteina SMN a livello del sistema nervoso centrale (SNC) e nei tessuti periferici. Questa proteina si trova in tutto il corpo ed è fondamentale per il mantenimento della salute dei motoneuroni e di altre funzioni motorie essenziali, come la deglutizione, il linguaggio e la respirazione.
Risdiplam ha ottenuto la designazione PRIME (PRIority MEdicines) dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA) nel 2018 e la Orphan Drug Designation (designazione di farmaco orfano) dalla Food and Drug Administration statunitense nel 2017. Nel 2021 sono stati conferiti a risdiplam il titolo di Drug Discovery of the Year dalla British Pharmacological Society e l’Award for Drug Discovery dalla Society for Medicines Research. Al momento risdiplam è approvato in più di 100 Paesi e in valutazione presso gli enti regolatori in altri 12. Una nuova formulazione di risdiplam in compresse stabili a temperatura ambiente è ora in fase di valutazione degli enti regolatori.
Risdiplam è attualmente, o è stato, oggetto di valutazione in molte sperimentazioni multicentriche internazionali su soggetti affetti da SMA:
FIREFISH (NCT02913482) – una sperimentazione clinica registrativa in aperto su bambini con SMA di tipo 1 e costituita da due parti. I bambini avevano circa 5,5 mesi di vita (mediana) al momento dell’arruolamento e, dei 58 bambini che hanno completato il primo anno di trattamento, 52 sono entrati nello studio di estensione in aperto. Lo studio ha soddisfatto l’endpoint primario e si è concluso dopo cinque anni di follow-up.
SUNFISH (NCT02908685) – uno studio registrativo costituito da due parti, in doppio cieco e controllato con placebo, su soggetti di età compresa tra 2 e 25 anni con SMA di tipo 2 o 3. Lo studio ha soddisfatto l’endpoint primario.
JEWELFISH (NCT03032172) – una sperimentazione esplorativa in aperto volta a valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica in soggetti con SMA di età compresa tra 6 mesi e 60 anni trattati con altre terapie per la SMA sperimentali o approvate per almeno 90 giorni prima di ricevere risdiplam. Lo studio ha completato la fase di arruolamento (n = 174).
RAINBOWFISH (NCT03779334) – uno studio in aperto, a braccio singolo e multicentrico volto a esaminare l’efficacia, la sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica di risdiplam in bambini (n = 26) tra zero e sei settimane di vita (alla prima dose) ai quali è stata geneticamente diagnosticata la SMA, ma che ancora non presentano sintomi. Lo studio ha soddisfatto l’endpoint primario.
MANATEE (NCT05115110) – uno studio clinico internazionale di fase II/III volto a valutare la sicurezza e l’efficacia di GYM329 (RO7204239), una molecola anti-miostatina che agisce sulla crescita muscolare, in associazione a risdiplam per il trattamento della SMA in pazienti di età compresa tra 2 e 10 anni. L’Office of Orphan Products Development della FDA ha accordato a GYM329 la Orphan Drug Designation (designazione di farmaco orfano) per il trattamento di pazienti con SMA a dicembre 2021. Lo studio è attualmente in fase di arruolamento.
HINALEA 1 (NCT05861986) e HINALEA 2 (NCT05861999) – studi clinici di fase IV volti a valutare l’efficacia e la sicurezza di risdiplam in pazienti di età inferiore a due anni al momento dell’arruolamento, trattati con la terapia genica onasemnogene abeparvovec-xioi in fase pre- o post-sintomatica, a seguito di diagnosi di SMA 5q-autosomica recessiva geneticamente confermata. Gli studi sono attualmente in fase di arruolamento.